文章標(biāo)簽：腫瘤 癌細(xì)胞 癌癥 糖酵解 成纖維細(xì)胞 細(xì)胞外囊泡

   癌癥衍生的細(xì)胞外囊泡可以運輸?shù)鞍踪|(zhì)、脂質(zhì)和核酸。糖酵解酶通常存在于不同來源的細(xì)胞外囊泡的蛋白質(zhì)組學(xué)分析中。這些酶中的大多數(shù)都列在 細(xì)胞外囊泡 中已鑒定的前 100 種蛋白質(zhì)中。細(xì)胞外囊泡不僅運送重編程代謝途徑的產(chǎn)物，而且它們本身也具有代謝活性。它們可以作為獨立的細(xì)胞外代謝單位發(fā)揮作用，從而改變關(guān)鍵營養(yǎng)素的濃度，并有可能影響其微環(huán)境的生理機能。

   腫瘤衍生的細(xì)胞外囊泡 (TD細(xì)胞外囊泡) 幾乎涉及所有腫瘤方面，包括細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移、血管生成、免疫逃逸和治療抵抗。TD細(xì)胞外囊泡 將產(chǎn)物轉(zhuǎn)移到內(nèi)皮細(xì)胞中，從而增加精氨酸代謝和糖酵解，促進內(nèi)皮增殖和血管生成。TD細(xì)胞外囊泡s將糖酵解酶和遺傳物質(zhì)從耐藥癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移到敏感癌細(xì)胞，從而增強糖酵解，導(dǎo)致活性氧減少，增加化療代謝，從而賦予其耐藥性。細(xì)胞外囊泡 攜帶和傳遞嘌呤代謝物、遺傳物質(zhì)和糖酵解酶，這些酶會增加 MDSC 中的糖酵解并將巨噬細(xì)胞極化為 TAM，TAM 與 TD細(xì)胞外囊泡 一起，對抑制對癌癥的免疫反應(yīng)有直接作用。TD細(xì)胞外囊泡s 將成纖維細(xì)胞激活為 CAFs，從而誘導(dǎo) CAFs 中的糖酵解，進而促進增殖和轉(zhuǎn)移。TD細(xì)胞外囊泡s作用于癌細(xì)胞以增加葡萄糖攝取，同時抑制轉(zhuǎn)移前小生境細(xì)胞對葡萄糖的攝取，從而促進轉(zhuǎn)移。TD細(xì)胞外囊泡 超越直接 TME 以抑制糖酵解并增強成肌細(xì)胞中的 OXPHOS，這會破壞肌管分化并部分解釋惡病質(zhì)。TD細(xì)胞外囊泡s 在骨骼肌細(xì)胞中誘導(dǎo)胰島素抵抗并轉(zhuǎn)移 AM 以誘導(dǎo)脂肪分解和 β 細(xì)胞功能障礙，這表現(xiàn)為癌癥相關(guān)的糖尿病。 

細(xì)胞外囊泡對基質(zhì)細(xì)胞的影響

    人類成人真皮成纖維細(xì)胞暴露于人類黑色素瘤衍生的 細(xì)胞外囊泡 會導(dǎo)致有氧糖酵解增加，真皮成纖維細(xì)胞中的 OXPHOS 減少，從而導(dǎo)致細(xì)胞外酸化增加 。酸性環(huán)境促進了轉(zhuǎn)移性黑色素瘤細(xì)胞系中 細(xì)胞外囊泡 的釋放，并改變了這些相同 細(xì)胞外囊泡 的含量 。細(xì)胞外囊泡 蛋白分析揭示了負(fù)責(zé)黑色素瘤遷移和侵襲以及轉(zhuǎn)移和存活的不同途徑的富集。乳腺癌分泌、細(xì)胞外囊泡包裹的 miR-105 激活癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞 (CAF) 中的信號傳導(dǎo)以誘導(dǎo)代謝重編程。此外，活化的 CAF 顯示出不同的代謝特征以響應(yīng)代謝環(huán)境的變化。在營養(yǎng)充足的環(huán)境中，經(jīng)過 miR-105 重編程的 CAF 可增強葡萄糖和谷氨酰胺的代謝，從而為鄰近的癌細(xì)胞提供能量。在缺乏營養(yǎng)的環(huán)境中，CAF 通過將代謝廢物（包括乳酸和銨）轉(zhuǎn)化為富含能量的代謝物來解毒。因此，miR-105 介導(dǎo)的基質(zhì)細(xì)胞代謝重編程通過適應(yīng)代謝 TME 促進腫瘤的持續(xù)生長，從而導(dǎo)致增殖增加 。

     在鼻咽癌 (NPC) 中，分泌的 細(xì)胞外囊泡 中充滿了潛在的膜蛋白 1 (LMP1) 激活的正常成纖維細(xì)胞，從而成為癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞 (CAF)。在 CAFs 中，遞送的 LMP1 激活了 NF-κB/p65 通路，進而增加了 CAFs 中的有氧糖酵解和自噬，CAFs 吸收更多的葡萄糖并產(chǎn)生較多的乳酸，并將 CAFs 與 OCSCC 促進的癌細(xì)胞遷移和侵襲共培養(yǎng)。

細(xì)胞外囊泡對癌細(xì)胞的影響

     卡波西肉瘤相關(guān)皰疹病毒 (KSHV) 是卡波西肉瘤 (KS) 的病原體。KSHV 感染的細(xì)胞通過 細(xì)胞外囊泡 特異性地將病毒編碼的 mRNA 轉(zhuǎn)移到周圍細(xì)胞，從而穩(wěn)定未感染細(xì)胞中缺氧誘導(dǎo)的因子-HIF1α葡萄糖代謝調(diào)節(jié)劑。這會將未感染的 細(xì)胞外囊泡 受體細(xì)胞轉(zhuǎn)化為“飼養(yǎng)細(xì)胞”，分泌富含能量的代謝物，如乳酸和丙酮酸，并支持感染（細(xì)胞外囊泡 脫落）細(xì)胞的生長 。TD細(xì)胞外囊泡 可以重新編程癌癥和鄰近的基質(zhì)細(xì)胞代謝，以及全身能量代謝。

免疫逃逸

     腫瘤抑制免疫反應(yīng)的能力是癌癥的標(biāo)志之一。TD細(xì)胞外囊泡s 可直接誘導(dǎo)免疫細(xì)胞凋亡并觸發(fā)髓細(xì)胞分化為髓源抑制細(xì)胞 (MDSCs)，以及抑制 NK 細(xì)胞的溶細(xì)胞活性 和程序性外泌體表達死亡配體-1 (PDL1) 。

抑制自然殺傷 (NK) 細(xì)胞

     細(xì)胞外囊泡 會刺激乳酸的產(chǎn)生和分泌到細(xì)胞外空間。這會導(dǎo)致細(xì)胞外酸中毒，從而抑制 NK 增殖和功能 ，以及腫瘤特異性 CD8+ T 淋巴細(xì)胞中的細(xì)胞溶解活性和細(xì)胞因子分泌受損。乳酸本身可以阻斷 T 細(xì)胞的增殖、腫瘤浸潤和細(xì)胞因子的產(chǎn)生，并抑制 NK-、NKT- 和 CD8+ 細(xì)胞的細(xì)胞毒活性，以及增加抑制 NK 細(xì)胞毒作用的 MDSCs 的數(shù)量。

抑制 T 細(xì)胞

   T 細(xì)胞免疫抑制的另一種機制涉及細(xì)胞外腺苷與大多數(shù)免疫細(xì)胞表面的 A1/A2A/A2B/A3 腺苷受體結(jié)合。TD細(xì)胞外囊泡s 可以以幾種不同的方式影響腺苷誘導(dǎo)的免疫抑制。例如，CD39/CD73 是催化 ATP 轉(zhuǎn)化為 AMP 和 AMP 水解為腺苷的磷酸酶。這些磷酸鹽由來自各種細(xì)胞系的 細(xì)胞外囊泡 表達，包括膀胱、結(jié)腸直腸、前列腺和間皮瘤細(xì)胞系。這種 細(xì)胞外囊泡 酶活性通過降解細(xì)胞外 ATP 產(chǎn)生細(xì)胞外腺苷，從而抑制 T 細(xì)胞活化。

巨噬細(xì)胞極化

      與常氧 TD細(xì)胞外囊泡 相比，低氧腫瘤環(huán)境會刺激 細(xì)胞外囊泡 的分泌并改變低氧 TD細(xì)胞外囊泡 的蛋白質(zhì)含量。這些低氧 細(xì)胞外囊泡 促進腫瘤浸潤單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞的 M2 樣極化并增強線粒體 OXPHOS。M2 巨噬細(xì)胞表明 COX-2、PGES-1 和 IL-6 的表達較高，它們已在宿主免疫抑制和腫瘤生長中發(fā)揮作用。

細(xì)胞外囊泡對耐藥性的影響

    耐藥性是癌癥研究中的一個主要課題。化療耐藥主要表現(xiàn)為藥物轉(zhuǎn)運和代謝、藥物靶點的改變和適應(yīng)性反應(yīng)（DNA 修復(fù)）。研究發(fā)現(xiàn)細(xì)胞外囊泡 PKM2 細(xì)胞外囊泡 對 CAF 進行重編程以創(chuàng)造酸性微環(huán)境，促進 NSCLC 細(xì)胞增殖和順鉑耐藥。卵巢癌中也描述了 細(xì)胞外囊泡 的蛋白質(zhì)貨物有助于癌癥進展和耐藥性的能力。

血管生成

    腫瘤發(fā)展和繁殖常常需要產(chǎn)生新的血管來供應(yīng)氧氣、代謝物和去除廢物。細(xì)胞外囊泡可以以不同的機制促進血管生成 。

細(xì)胞外囊泡對癌癥惡化及全身效應(yīng)

     肌肉萎縮是癌癥患者的典型特征，這是一種與生存率降低、生活質(zhì)量差和抗癌耐受性降低相關(guān)的復(fù)雜綜合征。研究發(fā)現(xiàn)肺癌和結(jié)腸癌的細(xì)胞系衍生的 細(xì)胞外囊泡 通過減少線粒體呼吸和增加乳酸產(chǎn)生來影響肌管培養(yǎng)中的能量代謝。另外，還可以損壞成肌細(xì)胞的分化。 細(xì)胞外囊泡 腫瘤微環(huán)境衍生的 細(xì)胞外囊泡的轉(zhuǎn)移對癌細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞之間的通訊具有雙向影響。例如，CAF 分泌的 細(xì)胞外囊泡 可提供代謝物并抑制 PC 中的 OXPHOS。因此，谷氨酰胺進行還原羧化以補充 TCA 中間體。這將谷氨酰胺轉(zhuǎn)化為谷氨酸和氨。氨從癌細(xì)胞中擴散出來，然后促進自噬微環(huán)境，進而為癌細(xì)胞提供更多代謝物。TME 細(xì)胞不僅會受到癌細(xì)胞的影響；它們還相互影響癌細(xì)胞的新陳代謝。

圖 為：基質(zhì)衍生的細(xì)胞外囊泡對腫瘤微環(huán)境代謝重編程。基質(zhì)細(xì)胞和癌細(xì)胞之間存在串?dāng)_。

      腫瘤不僅僅是其癌細(xì)胞的集合體。TME 靶向可以支持常規(guī)治療并改善治療結(jié)果。TME 是一個復(fù)雜的生態(tài)系統(tǒng)，由細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)組成，每一種都以不同的方式影響腫瘤發(fā)生。癌細(xì)胞需要大量的 ATP 和大分子來維持其增殖，這在腫瘤本身惡劣的環(huán)境中并不容易實現(xiàn)。細(xì)胞外囊泡是 TME 內(nèi)的主要信息載體。它們傳遞改變受體細(xì)胞功能的蛋白質(zhì)、氨基酸、脂質(zhì)和核酸。

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